文：Lucy，Elva，Clara

　　來源：Foodaily每日食品（ID：foodaily）

　　當(dāng)人們開始對腸道健康有了更深入的認(rèn)知后，益生菌就成為市場上更受關(guān)注的原料之一。日本是全球益生菌較成熟的市場，超市、便利店里布滿各類含益生菌產(chǎn)品，從傳統(tǒng)的乳制品到飲料、餅干、果凍、糖果，甚至是泡面都有益生菌的身影。

　　眾所周知，益生菌對于高溫、胃酸、膽堿等體內(nèi)環(huán)境的敏感與耐受性，成為擴(kuò)大其應(yīng)用的一個(gè)障礙。如何在生產(chǎn)過程中維持菌群生存能力和穩(wěn)定性，終延長活菌產(chǎn)品的貨架期，成為行業(yè)亟待解決的問題。這也推進(jìn)了滅活益生菌，即后生元（postbiotics）概念的誕生。

　　問題來了，失去活性的益生菌還能發(fā)揮生理嗎？產(chǎn)業(yè)界和消費(fèi)者對它的態(tài)度如何？與活性益生菌相比，它的優(yōu)勢體現(xiàn)在哪里？國內(nèi)推進(jìn)后生元的商業(yè)化，會(huì)遇到哪些挑戰(zhàn)？　　

　　一、七年磨礪，后生元腸道健康新時(shí)代

　　2013年，西班牙人Katerina Tsilingiri正式提出“postbiotics”概念。此后數(shù)年，來自不同國家的研究人員對后生元賦予了五花八門的名字：non-viable probiotics，inactivated probiotics，non-biotics，ghost probiotics，metabiotics，以及parabiotics（類生元）等。時(shí)至今日，后生元也尚未獲得一個(gè)權(quán)威或者官方的定義。2019年，法國巴黎-薩克雷大學(xué)的兩位微生物學(xué)家Philippe Langella和Rebeca提出一個(gè)令很多學(xué)界同仁所認(rèn)同的后生元定義：“具有生物活性的微生物的細(xì)菌體成分或微生物代謝產(chǎn)物”。

　　從腸道健康的角度看，益生菌、益生元和后生元都在人體內(nèi)發(fā)揮著重要作用。后生元中包含著益生菌在裂解后釋放出來的生物活性物質(zhì)，例如：磷壁酸、肽聚糖及其衍生多肽、細(xì)胞表面蛋白、維生素、短鏈脂肪酸、有機(jī)酸、無細(xì)胞上清液等營養(yǎng)物質(zhì)。鑒于此，國際學(xué)術(shù)界對于后生元的興趣與日俱增。自2013年后，從體外實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)，涉及后生元的研究項(xiàng)目數(shù)量呈現(xiàn)快速增長的局面。

　　盡管與益生菌/益生元相比，無論是起步時(shí)間還是論文總量，后生元都遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，但仍展現(xiàn)出巨大的，令學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界為之著迷的魅力。

　　自1970以來，全球針對益生菌、益生元與后生元的研究論文發(fā)表數(shù)量統(tǒng)計(jì)。圖片來源：Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(19), 4673

　　由于后生元包含的多重成分，生理機(jī)制異常復(fù)雜，目前學(xué)術(shù)界傾向于針對后生元中的單一提純物質(zhì)進(jìn)行功能分析，如表面活性蛋白，大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)它可以作為改善結(jié)腸炎的生物制劑，用于臨床治療。

　　在促進(jìn)益生菌增殖方面，后生元也有著優(yōu)異表現(xiàn)，絲毫不輸益生元。以錦旗生物研制的“益萃質(zhì)”為例，針對5種不同益生菌的增殖作用，有4種明顯優(yōu)于母乳寡糖。

　　“益萃質(zhì)”與母乳寡糖促進(jìn)不同益生菌株生長的對比。圖片來源：錦旗生物

　　除了生理功能研究，有機(jī)酸、環(huán)狀二肽和類細(xì)菌素等化合物也被發(fā)現(xiàn)在食品保存中的潛在應(yīng)用。與人工合成物相比，這些天然來源的食品保鮮劑在安全性上更有優(yōu)勢。此外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，后生元中的胞外聚合物能夠改善乳制品的流動(dòng)特性，如粘度和醇厚感。因此，以后生元為主體的天然食品添加劑將會(huì)大大豐富現(xiàn)有的食品配料體系。

　　后生元的生理作用機(jī)制圖示。圖片來源：MicrobialCell Factories

　　與活性益生菌相比，后生元的優(yōu)勢體現(xiàn)在哪里？總體來說，后生元具有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)、安全的劑量參數(shù)。后生元具有很好的吸收性、代謝性和機(jī)體分布性。研究顯示，后生元成分易于被腸道吸收，菌體細(xì)胞破壁后釋放的代謝物可以直接與小腸上皮細(xì)胞接觸，增強(qiáng)利用率。對易受活菌感染的人群，不會(huì)出現(xiàn)菌群從腸腔轉(zhuǎn)移到血液的風(fēng)險(xiǎn)；此外，后生元也不會(huì)受到抗生素的干擾抑制；提取、運(yùn)輸和儲(chǔ)存都更加方便。

　　使用后生元可以在獲得益生菌類似益生的同時(shí)，避免了活菌本身生物利用度低、效果不穩(wěn)定、易傳遞耐藥基因等問題，是未來益生菌領(lǐng)域研究的新方向。

　　圖片來源：錦旗生物

　　如今，產(chǎn)業(yè)界將后生元視為繼益生菌、益生元、合生元之后的第四代腸道微生物組群，“益生菌4.0”成為激勵(lì)后生元研究和產(chǎn)業(yè)化的響亮號角。

　　益生菌1.0到4.0時(shí)代。圖片來源：錦旗生物

　　與學(xué)術(shù)界的繁榮景象所不同，消費(fèi)者對于后生元這一新生事物表現(xiàn)出矛盾的態(tài)度。一方面，大多數(shù)人仍相信益生菌是重要的腸道健康因子，47%的美國人在購買益生菌產(chǎn)品時(shí)，就更為關(guān)心益生菌的活菌數(shù)量。另一方面，消費(fèi)者又對后生元這個(gè)新概念產(chǎn)生足夠的興趣。根據(jù)2019年8月Mintel所做的一項(xiàng)調(diào)查顯示：全球網(wǎng)民通過社交媒體關(guān)注益生菌、益生元和后生元的程度，均比2018年有所提升。其中，對后生元的關(guān)注度提升了近1倍。

　　2019年，網(wǎng)民在社交媒體上對益生菌、益生元和后生元的關(guān)注度均比2018年有所上升。圖片來源：Mintel　

　　二、海外后生元的商業(yè)化之路

　　以充分的科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)為支撐，后生元在近幾年快步走向商業(yè)化。營養(yǎng)保健品是后生元在食品領(lǐng)域開發(fā)早的試驗(yàn)田。從過往3年里與后生元相關(guān)的發(fā)明專利中，我們就能看出：除了咖啡，后生元大多數(shù)被用在兒科營養(yǎng)、胃腸道疾病治療、乳糖不耐受嬰兒配方奶粉、減肥功能食品等功能型產(chǎn)品之中。

　　后生元產(chǎn)品的主要形態(tài)一般為混合發(fā)酵液干燥制粉。目前在全球食品巨頭和生命科學(xué)研究企業(yè)的共同推動(dòng)下，已經(jīng)形成初具規(guī)模的產(chǎn)業(yè)鏈。

　　后生元的常見生產(chǎn)工藝。圖片來源：錦旗生物

　　（1）嘉吉、ADM、杜邦推動(dòng)下，美國后生元發(fā)力膳食補(bǔ)充劑市場

　　美國的后生元產(chǎn)品早可以追溯到1998年，由全球規(guī)模大的微生物發(fā)酵產(chǎn)品制造商DiamondV公司開發(fā)。該公司發(fā)現(xiàn)，由于頻繁接觸產(chǎn)線上的酵母發(fā)酵物，工人們的免疫系統(tǒng)得到顯著改善。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)后，終于開發(fā)出由酵母發(fā)酵液制成的后生元制劑EpiCor。制劑包含了數(shù)十種化合物和代謝物，在臨床上被證明可調(diào)節(jié)腸道菌群并支持免疫系統(tǒng)。攝入EpiCor后，在人體內(nèi)以每天500 mg的低劑量被吸收腸道，而不會(huì)產(chǎn)生攝入益生元纖維后常見的副作用——腹脹。

　　EpiCor對熱、極端pH環(huán)境和壓力均相當(dāng)穩(wěn)定，如今已被廣泛用于零食棒，巧克力，軟糖和shot型飲料中。盡管這種原料具有輕微的咸味與褐色外觀，但通過巧妙的配方設(shè)計(jì)與加工技術(shù)，這些小瑕疵都能夠得到很好的處理。

　　以EpiCor作為核心功能成分的產(chǎn)品。素材來源：epicorimmune

　　2017年，嘉吉收購Diamond V后，繼續(xù)推動(dòng)EpiCor的商用化進(jìn)程。2019年9月，嘉吉成立健康技術(shù)部門（CHT），主攻以EpiCor為核心的后生元產(chǎn)品開發(fā)。收購3年來，EpiCor銷售業(yè)績復(fù)合年增長率達(dá)到67％。2020年2月，嘉吉向FDA提交GRAS申請，希望給EpiCor的安全性一個(gè)權(quán)威認(rèn)可，從而可在添加EpiCor的產(chǎn)品配料表中標(biāo)示為“（干）酵母發(fā)酵液”，或“用釀酒酵母制成的酵母發(fā)酵液”。

　　EpiCor開發(fā)20年，成為美國后生元商業(yè)化的一個(gè)經(jīng)典案例。在它的鼓舞下，其他食品巨頭也加快了在后生元領(lǐng)域的追趕腳步。

　　2019年，ADM公司開發(fā)出乳雙歧桿菌乳酸亞種BPL-1，這是世界上第一款針對體重管理的后生元制劑。該菌株系從母乳喂養(yǎng)嬰兒糞便中提取分離，有助于減少體內(nèi)脂肪，降低膽固醇含量，抗氧化和消減炎癥等?？捎糜谑称?、飲料、膳食補(bǔ)充劑等各類產(chǎn)品形態(tài)中。

　　BPL-1后生元制劑在各類產(chǎn)品中的應(yīng)用。圖片來源：ADM Biopolis

　　今年9月，杜邦人類微生物風(fēng)險(xiǎn)投資公司與寶潔公司聯(lián)合啟動(dòng)NGPs項(xiàng)目，共同開發(fā)針對人類健康的下一代益生菌。包括探索巨大益生潛力的益生菌，益生元和后生元。開發(fā)的益生菌產(chǎn)品將重點(diǎn)應(yīng)用于母嬰，腸道，代謝和腦部健康領(lǐng)域中。

　　（2）好侍、朝日、日清領(lǐng)銜，日本后生元應(yīng)用向常規(guī)食品擴(kuò)散

　　作為全球益生菌開發(fā)成熟的市場，日本在后生元商業(yè)化方面也領(lǐng)跑全球。

　　2018年，日本益生菌制品的總市場規(guī)模達(dá)4000億日元。其中，約75%為活菌產(chǎn)品，25%為死菌（后生元）產(chǎn)品。由于活菌市場競爭激烈，近年來，更多的食品與保健品企業(yè)，尤其是龍頭企業(yè)將目光投向了具有更高適應(yīng)性、同時(shí)開發(fā)程度尚淺的后生元市場。除了早已深耕滅活菌領(lǐng)域多年的好侍食品外，森永、麒麟、龜田制果等行業(yè)領(lǐng)頭羊紛紛入局，引發(fā)后生元開發(fā)熱潮。幾家后生元原料供應(yīng)商的年銷售額增長率達(dá)到10-30%，即便如此，后生元原料依然處于供不應(yīng)求的狀態(tài)。

　　日本對于后生元的研究可以追溯到20世紀(jì)初。1914年，正垣角太郎創(chuàng)立了日本乳酸菌學(xué)會(huì)。1940年代，正垣一義在研究中發(fā)現(xiàn)了乳酸菌代謝產(chǎn)物，它以大豆或酸奶為原料，使用乳酸菌和酵母聯(lián)合發(fā)酵，再提純而成，這是后生元利用早的雛形。

　　圖片來源：koei-science.com

　　時(shí)至今日，日本對于后生元的利用形式已經(jīng)十分豐富，包括膠囊、片劑、后生元原液、保健飲料等多種形式，能滿足不同人群的日常需求。

　　在后生元開發(fā)與利用方面，日本House（好侍）食品可以算是行業(yè)的先驅(qū)者。當(dāng)家菌株L-137乳酸菌不僅被運(yùn)用在傳統(tǒng)的乳酸菌飲料與酸奶生產(chǎn)中，也被應(yīng)用于咖喱、奶昔等多品類的產(chǎn)品；不僅有添加菌株的產(chǎn)品，還有適于常溫保存，可以直接用水送服的粉末，適用范圍非常廣泛。

　　好侍食品對L-137乳酸菌的研究始于1990年代。當(dāng)時(shí)好侍的前身武田食品工業(yè)發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的、能夠分解淀粉的乳酸菌株，而其它乳酸菌株并未發(fā)現(xiàn)有這種特性。研究者嘗試將該菌株加入到蔬菜汁、甘酒與腌漬食品中，但都沒有起到改善產(chǎn)品風(fēng)味的預(yù)期作用。當(dāng)時(shí)，武田食品工業(yè)正在開發(fā)具有免疫作用的食品，于是在實(shí)驗(yàn)中將L-137菌株與其它乳酸菌的生理指標(biāo)進(jìn)行比較，終發(fā)現(xiàn)其對免疫細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子——白介素-12具有強(qiáng)力誘導(dǎo)作用。由于在實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著菌群數(shù)量增加，菌株誘導(dǎo)淋巴因子產(chǎn)生的能力會(huì)變?nèi)?，所以為了保證菌株的產(chǎn)生誘導(dǎo)能處于佳狀態(tài)，對菌群進(jìn)行了加熱滅活處理。

　　實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過加熱處理后的菌群不僅能夠適應(yīng)常溫保存，且更不易受消化液的影響，對小腸免疫力的提升效果不降反升；1g滅活乳酸菌含有的菌體數(shù)也大大高于活菌，種種特性反映出L-137是一種完全能適應(yīng)加熱處理的乳酸菌株。

　　左圖：加熱后乳酸菌的提升免疫力效果更加顯著。右圖：L-137菌株與其它乳酸菌相比提升免疫力的效果更強(qiáng)。圖片來源：好侍官網(wǎng)

　　經(jīng)加熱處理后，L-137乳酸菌在人工腸液中提升免疫力效果更好。圖片來源：好侍官網(wǎng)

　　L-137菌株的保健效果主要體現(xiàn)在免疫機(jī)能上升、預(yù)防感冒和改善牙周炎癥等方面。它也能改善畜禽與水產(chǎn)品的飼育品質(zhì)、提高動(dòng)物的抗病能力。在改善表皮細(xì)胞的透明質(zhì)酸分泌上，L-137也有值得期待的應(yīng)用前景。

　　除好侍之外，日本其他乳業(yè)巨頭也加入了后生元市場的爭奪戰(zhàn)。2020年4月，朝日旗下Calpis首款使用后生元成分的機(jī)能性表示產(chǎn)品正式面世。產(chǎn)品中加入獨(dú)家開發(fā)的淀粉乳桿菌CP1563菌株的代謝產(chǎn)物10-HOA，有助于減少腹部脂肪。

　　與普通飲料相比，這款含10-HOA的乳酸菌飲料能夠明顯減少腹部脂肪面積。圖片來源：Calpis官網(wǎng)

　　好侍、朝日等公司的后生元主要針對人體健康的改善，而日清公司開發(fā)的后生元?jiǎng)t具有令人耳目一新的。

　　2019年1月初，日清其中含有的乳酸菌株具有能夠促進(jìn)人體產(chǎn)生透明質(zhì)酸的機(jī)能。一瓶飲料中含有的透明質(zhì)酸量是同類產(chǎn)品的5倍，同時(shí)配合膠原蛋白，是后生元在美容訴求方面具有代表性的新產(chǎn)品。截止2020年7月，該產(chǎn)品已經(jīng)斬獲7項(xiàng)佳美容產(chǎn)品大獎(jiǎng)，堪稱美容飲料界的一匹黑馬。

　　除此之外，龜田制果推出兩款用植物性乳酸菌制成的后生元，分別抑制肌膚干燥和提升免疫、對抗花粉過敏癥；IHM株式會(huì)社的后生元具有消炎、抑制腫瘤細(xì)胞生長、預(yù)防流感等作用；BRM株式會(huì)社的后生元宣稱能夠活性化白血球，從而提升免疫力。

　　三、中國后生元，在質(zhì)疑與阻礙中破土而生

　　相比于已經(jīng)樹立起牢固健康形象的益生菌和益生元，后生元在中國還太顯小眾與前沿。其中，人們對后生元的錯(cuò)誤認(rèn)知和法規(guī)上的滯后，是后生元破土而生所必需面臨的兩道障礙。

　　（1）活著才有效？國內(nèi)對后生元認(rèn)知的誤區(qū)

　　在人們普遍追求“健康”、“新鮮”的今天，各種加入益生菌的產(chǎn)品，其“活性”概念就尤顯重要。在廣告宣傳的不斷強(qiáng)化下，絕大多數(shù)消費(fèi)者會(huì)認(rèn)為“活性益生菌才有效果”，“活著到腸道才是佳”。因此，滅活益生菌就顯得與主流觀念格格不入。

　　圖片來源：theskinengineer

　　后生元相對于益生菌的優(yōu)勢，前面已經(jīng)詳細(xì)闡述過。這里我們再從數(shù)量和安全性2個(gè)角度分析后生元到底好在哪里。

　　首先，在適宜介質(zhì)中培養(yǎng)的乳酸菌通過加熱殺菌后，菌體可以高度富集。一般的活菌培養(yǎng)至1000億個(gè)/g 已是技術(shù)上的極限，而滅活乳酸菌可以達(dá)到7萬億個(gè)/g。很顯然，添加少量的滅活菌就可以攝取到更多的菌體。

　　再者，有效性與安全性一直是消費(fèi)者關(guān)注的焦點(diǎn)。

　　和腸道伴生的益生菌對低溫、高溫、胃酸、膽汁、干燥、氧氣等非常敏感，很容易失活，在保存與運(yùn)輸、貨架期間都會(huì)不斷有菌體細(xì)胞死亡。然而，滅活益生菌卻能始終保持。與活菌相比，滅活菌的保存期限可以達(dá)到2年。而且，滅活菌體不再生長，使用過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)幾乎為零。

　　添加后生元，可以避免含益生菌產(chǎn)品有效成份不穩(wěn)定，使用效果不可靠等導(dǎo)致的消費(fèi)糾紛與訴訟，有利于維護(hù)產(chǎn)品形象及企業(yè)聲譽(yù)。

　　Dairy & Food Culture Technologies的MaryEllen Sanders博士表示，在大約75％的研究中，滅活菌與活性益生菌之間的沒有差異。大約40％的比較結(jié)果顯示滅活菌比安慰劑或活菌效果好。

　　（2）法規(guī)滯后與技術(shù)落后形成發(fā)展制約

　　我國在2001年發(fā)布了《可用于保健食品的益生菌菌種名單》以及《可用于保健食品的真菌菌種名單》，此后，2010年和2011年又相繼發(fā)布《可用于食品的菌種名單》和《可用于幼兒食品的菌種名單》。截止2019年，可食用菌種名單里包含了35個(gè)種或亞種。

　　我國現(xiàn)行的益生菌食品管理規(guī)定及相關(guān)技術(shù)規(guī)范已實(shí)施較長時(shí)間，部分規(guī)定和要求已無法適應(yīng)益生菌研究的新進(jìn)展，如滅活菌及菌種代謝產(chǎn)物的應(yīng)用，并沒有相關(guān)的規(guī)定。

　　在益生菌安全性標(biāo)準(zhǔn)方面，由于各國對益生菌的規(guī)定不同，在國際水平上還缺乏統(tǒng)一的益生菌安全性評價(jià)方法與管理要求。在《世界益生菌安全性評價(jià)辦法》中，作者對各國益生菌體內(nèi)和體外兩個(gè)方面的安全性評價(jià)方法進(jìn)行了整理，盡管益生菌大多安全，對于體內(nèi)以及特殊人群使用益生菌的測試仍有所欠缺。此外，益生菌安全性標(biāo)準(zhǔn)上也稍顯滯后，限制了后生元的商業(yè)化開發(fā)。

　　目前，受到技術(shù)水平的限制，大多數(shù)研究僅著眼于蛋白質(zhì)、多糖等活性物質(zhì)，未能進(jìn)行更高分辨率的效應(yīng)物質(zhì)識別。今后益生菌代謝產(chǎn)物的分離鑒定及功能學(xué)評價(jià)將是后生元能否市場化的關(guān)鍵。

　　（3）錦旗生物：國內(nèi)后生元商業(yè)化典范

　　錦旗生物集團(tuán)是當(dāng)前國內(nèi)后生元制品大的研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)。11月2日，在2020中國特殊食品大會(huì)上，憑借多年的益生菌技術(shù)儲(chǔ)備與開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，錦旗生物發(fā)布了“Totipro益萃質(zhì)應(yīng)用方案”，引發(fā)行業(yè)熱議。

　　Totipro益萃質(zhì)嚴(yán)格挑選由經(jīng)過臨床人體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證有效的益生菌，在體外模擬人體腸道發(fā)酵環(huán)境，優(yōu)化培養(yǎng)菌體條件，刺激菌體活效因子分泌，并且與臺(tái)灣食品工業(yè)發(fā)展研究所共同創(chuàng)新研發(fā)熱鎖存技術(shù)與多層復(fù)合抗性微利技術(shù)，將功能菌特定生長時(shí)間點(diǎn)代謝的后生元以粉劑的形式保存下來，具有保護(hù)胃腸道、抗菌、口腔健康，免疫調(diào)節(jié)，代謝調(diào)理，抑制黑色素等多重，自2017年推出以來應(yīng)用于各種機(jī)能食品，包括速溶沖泡型產(chǎn)品，糖果、風(fēng)味飲品等，實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)品生活化，并展現(xiàn)多元化產(chǎn)品的開發(fā)實(shí)力，更連續(xù)2年榮獲創(chuàng)新類獎(jiǎng)項(xiàng)肯定，被譽(yù)為“邁向益生菌4.0時(shí)代的標(biāo)志性產(chǎn)品”。　　

　　總結(jié)

　　2018年，知名學(xué)術(shù)期刊“Trends in Food Science &Technology”發(fā)表文章，預(yù)言后生元/類生元將是功能性食品的明日之星。

　　今年8月20日，中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)發(fā)布“益生菌科學(xué)研究十大熱點(diǎn)”，“益生菌與后生元/類生元”位列第七。

　　從正式概念被提出至今，后生元才剛剛滿七歲。盡管它還沒有統(tǒng)一的定義和標(biāo)準(zhǔn)，但它身上所具有的非凡氣質(zhì)讓食品產(chǎn)業(yè)看到了廣闊的商機(jī)。后生元帶來的不僅僅是更好用、更安全的益生功能解決方案，而且也必將促進(jìn)微生物組學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、食品加工技術(shù)、風(fēng)味質(zhì)構(gòu)調(diào)整技術(shù)、保藏技術(shù)等一系列基礎(chǔ)科學(xué)與應(yīng)用科學(xué)的跨越式發(fā)展。食品創(chuàng)新維度也將因此而大為豐富。

　　不管大眾認(rèn)知能否更新，也不管食品企業(yè)是否關(guān)注，后生元時(shí)代已經(jīng)悄然來臨。我們拿什么去迎接新的時(shí)代？

　　參考文獻(xiàn)：Editorial: Next-Generation Probiotics: From Commensal Bacteria to Novel Drugs and Food Supplements. Front. Microbiol., 27 August 2019